Vàng da ứ mật kéo dài do thiếu hụt citrin ở trẻ em (Neonatal intrahepatic cholestasis caused by citrin deficiency- NICCD) gây vàng da ứ mật và suy gan ở trẻ nhỏ là bệnh hiếm gặp, tỷ lệ mắc bệnh 1/19000-1/50000.

NGUYÊN NHÂN

Bệnh di truyền gen lặn trên nhiễm sắc thể thường, do 110 kiểu đột biến gen SLC25A13. Tại Việt Nam các đột biến thường gặp nhất là 851del4, 1638ins23, IVS6+5GA, IVS16ins3kb

CHẨN ĐOÁN

Lâm sàng

Thường biểu hiện lúc từ 1,5- 2 tháng tuổi, trẻ chậm phát triển thể chất, khuôn mặt tròn, má phính (dấu hiệu chubby face).

• Triệu chứng ứ mật và tổn thương tế bào gan.

+ Vàng da xuất hiện khi trẻ 1-4 tháng tuổi kèm gan lách to.
+ Phân bạc mầu hoặc rối loạn tiêu hóa, tiêu chảy kéo dài phân có mỡ.

• Các bất thường khác: Tăng Galactosa máu kèm theo đục thủy tinh thể, cơn hạ đường huyết khi đói, sở thích ăn uống đặc biệt: thích ăn các loại hạt lạc, đậu đỗ, không thích đồ ăn ngọt. Viêm tụy mạn tính khởi phát từ tuổi thiếu niên

Các xét nghiệm cận lâm sàng

• Hội chứng ứ mật và tổn thương tế bào gan: Tăng Bilirubin chủ yếu là tăng bilirubin trực tiếp. Tăng Transaminase, trong đó AST thường tăng cao hơn ALT, tỷ số AST/ALT thường trên 2,5. Tăng Phosphata kiềm.
• Hội chứng suy tế bào gan: Bệnh nhân thể NICCD nặng có với biểu hiện rối loạn đông máu và suy giảm chức năng tổng hợp albumin, tăng ammoniac máu, thiếu máu tan máu.
• Định lượng acid amin máu: tăng tỷ lệ citrullin, arginin, tăng tỷ số threonin/serin, tăng methionin, tyrosine, galactose. Tăng acid mật toàn phần, tăng triglycerid, cholesterol, giảm đường máu, tăng lactate và α-fetoprotein.

Chẩn đoán xác định

Xét nghiệm di truyền là tiêu chuẩn vàng để xác định chẩn đoán. Người bệnh mang đồng hợp tử hoặc có đồng thời hai kiểu đột biến dị hợp tử khác nhaucủa gen SLC25A13. Tuy nhiên một số người mang dị hợp tử gen bệnh cũng có thể có các biểu hiện lâm sàng

Phân loại thể bệnh

• Thể NICCD gây vàng da ứ mật ở trẻ nhỏ
• Thể FTTDCD (failure to thrive and dyslipidemia caused by citrin deficiency) chậm lớn, rối loạn chuyển hoá Lipid ở trẻ trên 5 tuổi
• Thể CTLN2 (CTLN2 - Adult onset type II citrullinemia) ở người lớn, tăng amoniac máu, suy gan kèm các triệu chứng thần kinh bất thường như rối loạn tâm thần, hoang tưởng ảo giác, kích thích, lú lẫn, run, co giật…Bệnh nhân CTLN2 có nguy cơ tử vong cao do phù não và suy gan không hồi phục, đa số có chỉ định ghép gan.

Chẩn đoán phân biệt

Các nguyên nhân gây vàng da ứ mật và suy gan ở trẻ nhỏ

ĐIỀU TRỊ

Nguyên tắc điều trị: Các phương pháp điều trị chủ yếu là điều trị triệu chứng, kiểm soát amoniac máu và phòng ngừa bùng phát CTLN2. Ghép gan khi suy gan mất bù và không đáp ứng với điều trị nội khoa.

Điều trị nội khoa

Chế độ ăn điều trị: Hạn chế thức ăn có carbonhydrat. Năng lượng carbonhydrat cung cấp 35 ± 5%. lipid 45 ± 4% và protit 20 ± 3% .Trẻ nhỏ sử dụng sữa MCT không có lactose.

• Arginin, Asparagin hỗ trợ quá trình chuyển hoá cu trình ure, các thuốc khác có thể dùng phối hợp trong quá trình điều trị với mục đích làm giảm NH3 như lactulose, sodium benzoate, sodium pyruvate, sodium citrat, phenylacetate.
• Vitamin E, A, D của các bệnh nhân NICCD thấp hơn bình thường nên cần cung cấp các vitamin này cho các bệnh nhân NICCD và CTLN2
• Thói quen ăn nhiều lạc, đỗ là nguồn bổ sung aspartat/asparagine cho sự thiếu hụt aspartat trong bào tương, song cũng gây tăng nitrogen
• Làm giảm tỷ số NADH/NAD+ trong bào tương bằng chế độ ăn
• Hạn chế rượu, các thuốc có tính oxy hóa mạnh vì sẽ làm tăng tỷ số NADH/ NAD+. 
• Sử dụng các hoocmon tuyến giáp có thể có hiệu quả trong việc hoạt hóa các yếu tố thay thế con thoi vận chuyển NADH và làm giảm tỷ số NADH/ NAD+ bào tương
• Điều trị bằng hoocmon sinh dục, mGPDH (mitochondrial glycerophosphate dehydrogenasa), gen trị liệu sẽ là hướng điều trị mới cho những trường hợp NICCD và CTLN2 nặng.
• Tư vấn di truyền nhằm phát hiện và điều trị sớm những người mang gen bệnh thể ẩn. Chẩn đoán và tư vấn trước sinh cho những lần có thai sau của các bà mẹ có con bị NICCD.

Điều trị ngoại khoa

Ghép gan là phương pháp điều trị có hiệu quả tốt cho cả hai thể bệnh thiếu hụt citrin CTLN2 và NICCD không đáp ứng với điều trị nội khoa, suy gan mất bù và suy gan cấp ở bệnh nhân CTLN2.

TIẾN TRIỂN VÀ TIÊN LƯỢNG

• Thể NICCD gây vàng da ứ mật ở trẻ nhỏ tiên lượng tốt nếu được chẩn đoán và điều trị sớm. Các bệnh nhân chẩn đoán muộn có biến chứng xơ gan, suy gan.
• Thể FTTDCD gây chậm lớn, rối loạn chuyển hoá lipid ở trẻ lớn. Cần được giám sát để hạn chế biến chứng.
• Thể CTLN2 có nguy cơ tử vong cao, đa số có chỉ định ghép gan.

TÀI LIỆU THAM KHẢO
1. Al Mandhari HK, Lefrançois M, Li P, Morinville VD, Al-Hertani W. Efficacy of a MCT supplementation with galactose restricted diet in an infant with citrin deficiency and a novel variant in the SLC25A13 gene. Clin Biochem. 2014; 47:139
2. Saheki T., Kobayashi K., Terashi M. (2008) “Reduced carbohydrate intake in citrin deficiency subject”. Inherit Metabolism Disaasa Journal (31), pp. 386-394. 
3. Saheki T., Kobayashi K. (2005). “Physiological role of citrin, a liver – type mitochondrial aspartate- glutamate carrier and pathophysiology of citrin deficiency”. Recent Res. Devel. Life Sci (59-73).
4. Zeng HS, Lin WX, Zhao ST, Zhang ZH, Yang HW, Chen FP, Song YZ, Yin ZN. SLC25A13 cDNA cloning analysis using peripheral blood lymphocytes facilitates the identification of a large deletion mutation: molecular diagnosis of an infant with neonatal intrahepatic cholestasis caused by citrin deficiency. Mol Med Rep. 2016; 14:5189-94
5. Zheng QQ, Zhang ZH, Zeng HS, Lin WX, Yang HW, Yin ZN, Song YZ. Identification of a large SLC25A13 deletion via sophisticated molecular analyses using peripheral blood lymphocytes in an infant with neonatal intrahepatic cholestasis caused by citrin deficiency (NICCD): a clinical and molecular study. Biomed Res Int. 2016; 2016:4124263
6. T. Saheki, K. Kobayashi, M. Iijima, M. Horiuchi, L. Begum, M.A. Jalil, M.X. Li, Y.B. Lu,M. Ushikai, A. Tabata, M. Moriyama, K.J. Hsiao, Y. Yang, Adult-onset typeIIcitrullinemia and idiopathic neonatal hepatitis caused by citrin deficiency:involvement of the aspartate glutamate carrier for urea synthesis and maintenanceof the urea cycle, Mol. Genet. Metab. 81 (Suppl. 1) (2004) S20–S26

"Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị bệnh trẻ em (cập nhật 2020)", BV Nhi Trung Ương

Anh chị có thể inbox Pan Happy hoặc liên hệ qua hotline Zalo 0964821468 để được hướng dẫn dinh dưỡng cho mẹ và bé khỏe nha ạ.