Hội chứng Klinefelter: Rối loạn nhiễm sắc thể giới tính phổ biến ở bé trai

Hội chứng Klinefelter được đặc trưng bởi sự xuất hiện thêm một nhiễm sắc thể X ở nam giới. Đây là thể dị bội nhiễm sắc thể giới tính phổ biến nhất với tỷ lệ phổ biến ước tính là khoảng 1: 650 ở trẻ trai. Bệnh nhân mắc hội chứng Klinefelter thường có chậm phát triển tinh thần, rối loạn hành vi và hoà nhập xã hội.

Về khía nội tiết, thiểu năng sinh dục nguyên phát là dấu hiệu nhận biết của hội chứng. Ngoài ra, bệnh nhân còn có các bất thường trong thành phần cơ thể và tỷ lệ cao các hội chứng chuyển hóa, tiểu đường và mật độ xương thấp.

Các dạng bất thường nhiễm sắc thể ở hội chứng Klinefelter

• 80% bệnh nhân mắc hội chứng Klinefelter có karyotype 47,XXY.
• 20% bệnh nhân thể khảm với một dòng tế bào có karyotyple 47,XXY.

MỤC LỤC

1. Các biểu hiện của hội chứng Klinefelter

2. Đánh giá và theo dõi

3. Điều trị

1. Các biểu hiện của hội chứng Klinefelter

1.1 Suy sinh dục

Rối loạn chức năng tinh hoàn trong hội chứng Klinefelterliên quan đến cả tế bào Leydig và tế bào Sertoli. Suy sinh dục thường biểu hiện ở tuổi vị thành niên. Khởi đầu bệnh nhân vẫn có thể dậy thì, tinh hoàn to lên khoảng 6-8 ml, sau đó trở nên chắc và giảmkích thước. Nồng độ testosterone trong huyết thanh tăng lên, sau đó tăng cả nồng độ LH và FSH. Khoảng 50% thanh thiếu niên và trẻtrai và 30% người lớn có tuyến vú to kéo dài. Suy sinh dục có xu hướng tăng theo tuổivà hầu hết sẽ giảm dưới mức bình thường.

Liệu có hay không tình trạng giảm tiết hormone trước tuổi vị thành niên vẫn là một chủ đề gây trang cãi. Nồng độ testosterone trong huyết thanh thấp hoặc bình thường có thể gặp ở thời kì trẻ nhỏ dưới 6 tháng tuổi. Bất thường cơ quan sinh dục bẩm sinh như dương vật nhỏhoặc mơ hồ giới tính có thể là kết quả của thiếu hụt androgen trong thời kỳ bào thai. Tuy nhiên, nồng độ testosterone trong nước ối không khác so với bài thai XY.

Rối loạn chức năng tế bào Sertoli dẫn đến không có hoặc có ít tinh trùngảnh hưởng đến hầu hết tất cả các bệnh nhân mắc hội chứng Klinefelter. Các nguyên cứu đã chỉ ra bệnh nhân mắc hội chứng Klinefelter bị mất tế bào mầm sinh dục từ trong thời kì bào thai. Bào thai mắc hội chứng Klinefelter có cấu trúc tinh hoàn và số lượng tế bào mầm bình thường, nhưng tế bào sinh dục (gonocyte) phát triển thành tế bào tiền sinh tinh (prespermatogonia) làbị suy giảm.Trẻ trai tiền dậy thì mắc hội chứng Klinefelter có số lượng tết bào sinh tinh giảm, trong khi cấu trúc tinh hoàn bình thường và không bị xơ hoá. Đến giai đoạn dậy thì, tế bào mầm sinh dục tiếp tục giảm và xuất hiện xơ hoá, tuy vậy các vùng sinh tinh bình thường vẫn còn, cho phép bảo tồn khả năng sinh sản bằng cách áp dụng các kỹ thuật lấy tinh trùng.

Phì đại tuyến vú là triệu chứng tương đối thường gặp khi trẻ trai bình thường dậy thì.Ở trẻ trai mắc hội chứng Klinefelter, phì đại tuyến vú còn phổ biến hơn lên đến50%. Nồng độ Testosterone giảm, kết hợpvới mức estradiol tương đối cao, có thể là nguyên nhân gây ra phì đại tuyến vú ở bệnh nhân mắc hội chứng Klinefelter. Điều trị Testosteronecó thểlàm thoái triển tuyến vú, nhưng một số bệnh nhân vẫn lựa chọnphẫu thuật cắt bỏ mô tuyến vú.

Suy sinh dục liên quan đến hội chứng Klinefelter có thể làm chậm hoặc giảm sự phát triển của các đặc tính sinh dục phụ ở nam giới như ít râu và lông, giảm cơ so với người đàn ông có nồng độ hormone bình thường. Khả năng tình dục chưa được nghiên cứu chi tiết ở những bệnh nhân mắc hội chứng Klinefelter, nhưng 70% đàn ông sau 25 tuổi được báo cáo có giảm ham muốn tình dục.

Cho đến năm 1996, bệnh nhân nam mắc hội chứng Klinefelter vẫn được coi là vô sinh, nhưng với sự phát triển của kĩ thuật lấy tinh trùng từ tinh hoàn (TESE) và tiêm tinh trùng vào tế bào trứng (ICSI), có thể chiết xuất tinh trùng sống sót từtinh hoàn bằng phẫu thuật sinh thiết và bơm tinh trùng trực tiếp vào noãn. Trên toàn thế giới, hiện có hơn 60 đứa trẻ đã được sinh thành công bằng phương pháp ICSI từ người bố bị hội chứng Klinefelter. Một số ít nam giới mắc hội chứng Klinefelter vẫn có tinh trùng sống sót khi họ xuất tinh do đó có thể bảo quản lạnh chonhững lần mang thai tiếp theo. Điều quan trọng là khả năng bất thường nhiễm sắc thể ở những đứa con của người mắc hội chứng Klinefelter không tăng lên. Lưu trữ mô tinh hoàn của trẻ mắc hội chứng Klinefelter từ độ tuổi tiền dậy đang được thử nghiệm và nó thậm chí có thể làm giảm khả năng sinh sản chung vì thủ thuật có thể làm hỏng các tế bào mầm chưa trưởng thành chức năng mà những tế bào này có thể phát triểnthành tinh trùng sau tuổi dậy thì.

1.2 Nhân trắc học

Những người mắc hội chứng Klinefelter thườngcó tầm vóc cao, đó có thể là do kết quả của lặp đoạn trên gen SHOX. Ngoài ra họ cũng có một số đặc điểm hình thể đặc biệt như chân dài, khung chậu lớn và khoảng cách giữa hai mào chậu rộng. Cả người lớn và trẻ em mắc hội chứng Klinefelter đều có tăng chỉ số BMI, tỉ lệ béo phì tăng 42% ở nam giới. Các thay đổi trong thành phần cơ thể bao gồm tăng lượng mỡ và giảm khối cơ. Những thay đổi tương tự đã được quan sát thấy ở nam giới bị thiểu năng sinh dục do nguyên nhân khác. Tuy nhiên, điều trị thay thế testosteronecũng không thể cải thiện hoàn toàn những thay đổi này ở bệnh nhân hội chứng Klinefelter. Hơn nữa, tăng lượng mỡ nội tạng và các hội chứng chuyển hoá thường gặp ở trẻ em bị hội chứng Klinefelter hơn so với các bạn cùng lứa tuổi khỏe mạnh. Điều này gợi ý rằng thiểu năng sinh dục đơn thuần có thể không gây ra toàn bộ những triệu chứng này.

1.3 Đái tháo đường và hội chứng chuyển hoá

Hội chứng Klinefelter có liên quan đến sự gia tăngnguy cơ đề kháng insulin, giảm chuyển hoá carbohydrate, rối loạn chuyển hoá lipid máu, đái tháo đường và các hội chứng chuyển hóa khác. Hội chứng chuyển hóa đã được báo cáo ở người lớn mắc hội chứng Klinefelter cao gấp 4 – 5 lần so với người bình thường. Một số nghiên cứu đã xác định suy sinh dục là yếu tố dự báo độc lập với tình trạng béo trung tâm, kháng insulin và hội chứng chuyển hóa trong hội chứng Klinefelter. Mặc dù ở những bệnh nhân nam suy sinh dục thì điều trị testosterol thay thế có thể cải thiện đáng kể quá trình trao đổi chất và các vấn đề tim mạch, tuy nhiên ở bệnh nhân mắc hội chứng Klinefelterliệu pháp testosterone có thểcải thiện nhưng không hồi phục hoàn toàn những bất thường chuyển hoá của tim mạch.

Tình trạng rối loạn chuyển hoá tim mạch vàtỷ lệ cao béo trung tâm ở trẻ em gợi ý đây là bản chất của hội chứng Klinefelter và không liên quanđến suy sinh dục. Tuy nhiên, một số nghiên cứu cũng chỉ ra rằng sự thiếu hụt androgen từ giai đoạn tiền dậy thì ở trẻ mắc hội chứng Klinefelter, cũng có thể góp phần làm tăng nguy cơ chuyển hóa.

Những người mắc hội chứng Klinefelter có nguy cơ cao mắc bệnh đái tháo đường týp 2. Bệnh tiểu đường gặp ở khoảng 10% và là một trong nhữngnguyên nhân làm tăng tỷ lệ tử vong ở hội chứng Klinefelter. Ngoài ra, các kháng thể kháng tiểu đảo tuỵ tăng gây tiểu đường type 1 cũng thường gặp hơn ở bệnh nhân mắc hội chứng Klinefelter. Điều này cũng dễ hiểu bởi bệnh tự miễn nói chung thường tăng hơn trong hội chứng Klinefelter.

Tử vong do các bệnh tim mạch tăng ở những bệnh nhân mắc hội chứng Klinefelter, mặc dù tỷ lệ tử vong do bệnh thiếu máu cục bộ cơ tim giảm.Điều này được lí giải bởi có thể tỉ lệ tử vong tăng do sa van hai lá, tình trạng này tương đối phổ biến ở bệnh nhân mắc hội chứng Klinefelter trong một nghiên cứu. Bệnh nhân có nguy cơ bị loét bàn chân tăng lên đáng kể, có thể gây ra bệnh tật nghiêm trong và thậm chí tử vong do tắc mạch phổi.

1.4 Bệnh lý ung thư

Phì đại tuyến vú có làm tăng nguy cơ phát triển ung thư vú hay không vẫn là một vấn đề gây tranh luận. Một nghiên cứu ở Đan Mạch về ung thưtrên những người đàn ông mắc hội chứng Klinefelter không cho thấy tăng nguy cơ ung thư vú, tuy nhiên trong một nghiên cứu khác đánh giá tỉ lệ tử vong và nguy cơ ung thư trên số lượng rất lớn bệnh nhân mắc hội chứng Klinefelter (n = 3518) lại thấy nguy cơ mắc ung thư vú tăng lên đáng kể.

Nghiên cứu của Đan Mạch về tỷ lệ mắc bệnh ung thư ở nam giới mắc hội chứng Klinefelter không cho thấy tăng nguy cơ ung thư nói chung nhưng lại gia tăng đáng kể nguy cơ mắc u tế bào mầm trung thất. Hay như một nghiên cứu khác ở Anh, bệnh nhân mắc hội chứng Klinefelter có tăng nguy cơ tử vong do ung thư phổi, ung thư vú và bệnh lympho non Hodgkin, và giảm nguy cơ đáng kểtử vong do ung thư tuyến tiền liệt. Giảm nguy cơtử vong do ung thư tuyến tiền liệt có thể phản ánh tình trạng suy sinh dục ở bệnh nhân hội chứng Klinefelter, bởi vì hầu hết các bệnh ung thư tuyến tiền liệt phụ thuộc vào testosterone và thuốc kháng androgen đã được chứng minh là có hiệu quả trongđiều trị bệnh ung thư phổ biến này. Mặc dù bảo tồn tinh hoàn rất phổ biến ở bệnh nhân mắc hội chứng Klinefelter (một yếu tố nguy cơ cao đối với ung thư tinh hoàn) nhưng không làm gia tăng nguy cơ ung thư tinh hoàn.

Tóm lại, từ các nghiên cứu sẵn có đã chỉ ra những bệnh nhân nam mắc hội chứng Klinefelter có nguy cơ cao mắc ung thư vú, u tế bào mầm trung thất vàu lympho không Hodgkin. Cần tiến hành thêm các nghiên cứu bổ sung để xác định liệu họ có tăng nguy cơ mắc các bệnh ung thư khác hay không.

1.5 Bệnh lý xương

Mật độ xương thấp gặp ở khoảng 25-48% bệnh nhân mắc hội chứng Klinefelter [44]. Tuy nhiên,tỷ lệ gãy xương chính xác thì chưa được báo cáo. Tuy nhiên, các nghiên cứu dịch tễ học liên quan đến tăng tỷ lệ mắc bệnhvà tỷ lệ tử vong do gãy xương trong hội chứng Klinefeltercho thấy các vấn đề về xương bị ảnh hưởng nhiều trong những bệnh nhân mắc hội chứng Klinfelter.

Mật độ xương giảm gặp khá sớm ở tuổi vị thành niên và nghiêm trọng hơn ở tuổi trưởng thành. Suy sinh dục được coi là nguyên nhân và điều trị testosteronethay thế để cải thiện hoặc ngăn ngừa mất xương được khuyến cáo ở những người mắc hội chứng Klinefelter có suy sinh dục. Tuy nhiên, tác động chính xác của suy sinh dục và liệu pháp testosterone thay thế đối với hệ xương ở bệnh nhân mắc hội chứng Klinefelter không rõ ràng. Liệu pháp testosterone thay thế có thểcải thiện nhưng không hoàn toàn mật độ xương, chỉ ra rằng có thể có các yếu tố khác ngoài suy sinh dục, có thể ảnh hưởng đến khối lượng xương ở bệnh nhân mắc hội chứng Klinefelter.

Ngoài suy sinh dục, giảm số lượng cơ, tăng lượng mỡ thường kết hợp với giảm khối lượng xương ở bệnh nhân mắc hội chứng Klinefelter. Qua một số nghiên cứu nhận thấy nồng độ 25(OH)D thấp và bổ sung vitamin D có thể cải thiện khối lượng xương ở nhóm bệnh nhân này.

2. Đánh giá và theo dõi

- Lần khám đầu tiên

+ Xác nhận kiểu nhiễm sắc thể, nếu cần

+ Xét nghiệm nồng độ hormone giới tính: testosterone, estrogen, LH, FSH

+ Đường máu và mỡ máu lúc đói

+ Đánh giá chức năng tuyến giáp, hemoglobin, hematocrit và PSA huyết thanh (kháng thể đặc hiệu tuyến tiền liệt)

+ Khám tổng quát bao gồm đo huyết áp, chiều cao, cân nặng, kích thước vòng eo, kích thước tinh hoàn, tuyến vú và giãn tĩnh mạch.

+ Đo mật độ xương, vitamin D, và nồng độ calci, phospho huyết thanh

+ Siêu âm tim

+ Giải thích tình trạng bệnh cho bệnh nhân (và gia đình) về bệnh

+ Bắt đầu điều trị testosterone (tiêm, bôi hoặc uống)

- Tái khám định kỳ (ban đầu 3 tháng một lần, sau đó hàng năm)

+ Khám tổng quát bao gồm đo huyết áp, chiều cao, cân nặng, kích thước vòng eo, kích thước tinh hoàn, tuyến vú và giãn tĩnh mạch

+ Xét nghiệm nồng độ hormone giới tính: testosterone, estrogen, LH, FSH

+ Đường máu và mỡ máu lúc đói

+ Đánh giá chức năng tuyến giáp, hemoglobin, hematocrit và PSA huyết thanh (kháng thể đặc hiệu tuyến tiền liệt)

- Tái khám sau 2, 5 năm, 10 năm và sau đó 5 năm một lần

+ Đo mật độ xương, vitamin D, và nồng độ calci, phospho huyết thanh.

3. Điều trị

Hội chứng Klinefelter là một bệnh lý cần sự kết hợp liên ngành, có sự phối hợp giữa trị liệu ngôn ngữ, tâm lý học,bác sĩ đa khoa, bác sĩ nhi khoa, bác sĩ nội tiết, bác sĩ tiết niệu và bác sĩ chuyên khoa hiếm muộn.

Bệnh nhân mắc hội chứng Klinefelter hiếm khiđược chẩn đoán ở giai đoạnsơ sinh. Một số ít có dương vật nhỏ có thể điều trị bằng testosterone bôi tại chỗ hoặcvới testosterone tiêm bắp một lần.

Vấn đề nghiêm trọng liên quan đến hội chứng Klinefelter lúc nhỏ là hiện tượng chậm nói, gặp ở một nửa trẻ trai mắc bệnh. Nếu trẻ có biểu hiện chậm nói cần phải can thiệp trị liệu ngôn ngữ.

Ở tuổi dậy thì, khi lượng gonadotropin tăng lên,điều trị testosterone nênbắt đầu để hỗ trợ các đặc tính sinh dục nam, đồng thời đảm bảo đủkhối lượng cơ và mật độ xương. Điều trị testosteroneở trẻ em trai tuổi dậy thì mắc hội chứng Klinefelter giúp bệnh nhân tăng sức bền, cải thiện tâm trạng và sự tập trung. Liệu pháp thay thế testosterone suốt đời giúp ngăn ngừa loãng xương, béo phì, các hội chứng chuyển hóavà bệnh tiểu đường, tăng khối cơ, giảm mỡ và cải thiện hoạt động tình dục.

Mặc dù một số bệnh nhân mắc hội chứng Klinefelter có mức testosterone bình thường, và nồng độ gonadotropin tăng cao. Các tác giả khuyến cáo sử dụng testosterone thay thể ở tất cả các bệnh nhân Klinefelter có nồng độ gonadotropin tăng cao, ngay cả khi mức testosterone ở giới hạn thấp của bình thường.

Mục đích của việc điều trị testosterone thay thế là bình thường hóa nồng độ LH và testosteroneở giữa phạm vi bình thường, thay vì ở giới hạn thấp. Các bác sĩ lâm sàng cũng nêntập trung vào các triệu chứng chủ quan của bệnh nhân. Sử dụng thuốc ức chế aromatase và choriogonadotropin người để tăng tiếttestosterone từ tinh hoàn nhằm tăng khả năng hồi phục tế bào để tăng khả năng hồi phục tinh trùng bằng TESE.

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1. Bojesen A, Gravholt CH. Klinefelter syndrome in clinical practice. Nat Clin Pract Urol. 2007;4(4):192-204.
2. Gravholt CH, Chang S, Wallentin M, Fedder J, Moore P, Skakkebaek A. Klinefelter Syndrome: Integrating Genetics, Neuropsychology, and Endocrinology. Endocr Rev. 2018;39(4):389-423.
3. Kanakis GA, Nieschlag E. Klinefelter syndrome: more than hypogonadism. Metabolism. 2018;86:135-44.
4. Lizarazo AH, McLoughlin M, Vogiatzi MG. Endocrine aspects of Klinefelter syndrome. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes. 2019;26(1):60-5.

"Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị bệnh trẻ em (cập nhật 2020)", BV Nhi Trung Ương

Anh chị có thể inbox Pan Happy hoặc liên hệ qua hotline zalo 0964821468 để được hướng dẫn dinh dưỡng cho mẹ và bé khỏe nha ạ.