Khám phá NAD+ - hoạt chất kéo dài tuổi thọ, cải lão hoàn đồng
1. Nicotinamide adenine dinucleotide (NAD+) là gì?
Nicotinamide adenine dinucleotide (NAD+) là một coenzym quan trọng cho các phản ứng oxi hóa khử. NAD+ lần đầu tiên được xác định với vai trò điều chỉnh tỷ lệ trao đổi chất trong các chiết xuất từ nấm men và sau đó được phát hiện thêm là chất nhận hydrua chính trong các phản ứng oxi hóa khử. Khả năng này khiến cho NAD+ nhận 1 H-, tạo nên NADH-đóng vai trò quan trọng trong các phản ứng trao đổi chất của các dạng sống và điều chỉnh hoạt động của dehydrogenases tham gia vào nhiều con đường dị hóa.
NAD+ còn có thể phosphorylated tạo thành NADP+ (hoạt động như một chất nhận hydride để tạo NADPH và được dùng để bảo vệ chống lại stress oxy hóa). NAD+ liên tục được tổng hợp, dị hóa và tái chế trong tế bào để duy trì mức NAD + nội bào ổn định. Tuy nhiên, trong quá trình lão hóa, sự cân bằng giữa các quá trình dị hóa và đồng hóa có thể thay đổi và sự thoái hóa NAD + có thể vượt xa khả năng tạo ra NAD+ de novo của các tế bào hoặc khả năng tái chế hoặc cứu vớt NAM một cách hiệu quả, dẫn tới suy giảm NAD+ trong cơ thể.
Ngoài chuyển hóa năng lượng, NAD + được sử dụng bởi hàng trăm enzyme và do đó có nhiều vai trò trong việc điều hòa các quá trình tế bào và chức năng của tế bào.
2. Mối liên hệ giữa mức độ NAD+ và sức khỏe đã được nghiên cứu cách đây gần một thế kỷ
Đóng vai trò là đồng enzym quan trọng cho các phản ứng oxi hóa khử và đồng cơ chất cho các enzym phụ thuộc NAD + , NAD + và các chất chuyển hóa của nó hoạt động như một trung tâm điều tiết kiểm soát một loạt các quá trình sinh lý, bao gồm cân bằng nội môi oxi hóa khử, duy trì và sửa chữa DNA để bảo vệ sự ổn định bộ gen, biểu hiện gen, xử lý RNA, tái cấu trúc chất nhiễm sắc, chuyển hóa năng lượng, miễn dịch và viêm, và đồng hồ sinh học.
Trong quá trình lão hóa, nồng độ NAD + suy giảm và nhiều enzyme liên quan đến quá trình phân hủy và sinh tổng hợp NAD + bị thay đổi. Mối quan hệ giữa NAD + và 10 dấu hiệu lão hóa đã được xem xét rộng rãi. Ngoài ra, sự suy giảm nồng độ NAD + trong quá trình lão hóa có liên quan đến sự phát triển và tiến triển của các bệnh liên quan đến lão hóa, bao gồm xơ vữa động mạch, viêm khớp, tăng huyết áp, suy giảm nhận thức, tiểu đường và ung thư.
Với béo phì- một căn bệnh ngày càng tăng trên toàn thế giới.
Những người bị béo phì có nhiều khả năng phát triển bệnh chuyển hóa đặc trưng bởi tăng mỡ, kháng insulin, lượng đường trong máu cao, huyết áp cao và rối loạn lipid máu. Kết quả là, những người này có nguy cơ cao mắc bệnh tiểu đường loại 2, bệnh tim mạch, bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu, xơ vữa động mạch, đột quỵ và ung thư; làm trầm trọng thêm quá trình lão hóa, đồng thời có liên quan đến việc rút ngắn tuổi thọ. Nhiều nghiên cứu gần đây đã chỉ ra rằng các tiền chất bổ sung NAD+ (NR và NMN), có thể khôi phục NAD + thấp-mức độ liên quan đến lão hóa, cũng có tác dụng bảo vệ chống béo phì ở các mô hình động vật gặm nhấm. Kết quả cho thấy rằng những chất bổ sung này có thể được khám phá như một phương pháp trị liệu để phục hồi sức khỏe trao đổi chất ở bệnh nhân béo phì.
Về chức năng tế bào miễn dịch:
Viêm hiện đang được công nhận là một dấu hiệu lão hóa và là nguyên nhân chính dẫn đến bệnh tật, bao gồm các bệnh liên quan đến lão hóa, và được mô tả là yếu tố rủi ro nổi bật đối với bệnh tật và tử vong.
Với miễn dịch bẩm sinh: Viêm mãn tính mức độ thấp, được đặc trưng bởi sự kích hoạt bất thường của hệ thống miễn dịch bẩm sinh, tăng cường biểu hiện của các cytokine tiền viêm, chẳng hạn như yếu tố hoại tử khối u (TNF), IL-6 và IL-1β, và kích hoạt các phức hợp miễn dịch, chẳng hạn như NLRP3 gây sốt , hiện đang được công nhận là nguyên nhân chính gây ra các bệnh chuyển hóa và liên quan đến lão hóa. Một số nghiên cứu sớm nhất cho thấy rằng NAD+ ảnh hưởng đến chức năng của đại thực bào. Sự biểu hiện tăng cường của các cytokine tiền viêm có thể dẫn đến một vòng luẩn quẩn gây viêm, dẫn đến tình trạng viêm nặng hơn, tăng cường tổn thương mô và DNA.
Do đó, nhắm mục tiêu các con đường chuyển hóa miễn dịch đại thực bào, đặc biệt là các con đường điều hòa NAD + sinh tổng hợp hoặc con đường thoái hóa, có thể được khám phá như một chiến lược trị liệu để kích hoạt hoặc ngăn chặn các chức năng của đại thực bào và điều chỉnh trạng thái phân cực của đại thực bào. Điều này chắc chắn phù hợp để điều chỉnh quá trình viêm, nhưng cũng có thể giúp giảm bớt các bệnh do viêm mãn tính, chẳng hạn như bệnh thoái hóa thần kinh và bệnh tự viêm, và cũng là một chiến lược điều trị ung thư.
3. NAD+ tổng hợp như thế nào?
NAD + và các chất chuyển hóa của nó luân chuyển và trao đổi một cách có hệ thống giữa các mô.
NAD+ được tổng hợp con đường de novo từ trytophan tập trung xảy ra chủ yếu ở gan. Bên ngoài gan, hầu hết các tế bào không biểu hiện đầy đủ các loại enzyme cần thiết để chuyển đổi tryptophan thành NAD + bằng con đường kynurenine. Vì vậy, nồng độ trytophan trong chế độ ăn ảnh hưởng đến nồng độ NAD+ ở gan. Bên cạnh đó, tổng hợp NAD+ từ trytophan cũng bù đắp lượng NAD+ được tổng hợp con đường trục vớt (salvage pathway) bị chặn.
Nicotinamide (NAM) cũng là một nguồn tổng hợp NAD+ chính ở các dòng tế bào và các mô của chuột. 95% NAM được giải phóng bởi gan. Khả năng hấp thu NAM cũng khác nhau, dao động cao nhất từ 70 μM ở lá lách và ruột non, đến thấp nhất 2–9 μM ở mỡ trắng và cơ xương. Tái chế NAD + thông qua con đường trục vớt NAM là một bước cơ bản để khôi phục mức NAD + sau quá trình phân hủy không thể đảo ngược qua trung gian bởi các loại enzyme tiêu thụ NAD + khác nhau.
NA là tiền chất thứ 3 tổng hợp NAD+ với nồng độ >0,1 mM trong huyết tương động vật có vú, chỉ có thể được sử dụng bởi lá lách, ruột non, tuyến tụy, thận và gan. Những mô này được qua sát có biểu hiện ấn tượng của NAPRT-khả năng chuyển đổi NA để tổng hợp NAD+.
Ngoài ra, NMN và NR có khả năng tăng nồng độ NAD + của mô. NMN hoặc các chất chuyển hóa của nó có thể được vận chuyển chủ động qua màng. Slc12a8 đã được báo cáo là chất vận chuyển NMN, chịu trách nhiệm hấp thu NMN và duy trì mức NAD + trong ruột non của chuột. Tuy nhiên, đã có báo cáo rằng quá trình khử phospho của NMN thành NR bởi 5'-nucleotidase ngoại bào là cần thiết để hấp thu và sử dụng NMN trong quá trình tổng hợp NAD + của tế bào .
NR, có thể đi qua màng tế bào thông qua chất vận chuyển nucleoside ức chế dypiridamole, được ưu tiên sử dụng bởi cơ để tổng hợp NAD+.
TẠI SAO CẦN BỔ SUNG NAD+?
Các vấn đề cơ thể xảy ra khi có những sự biến đổi trong cơ thể, những hoạt động bất thường của các quá trình, sự biểu hiện ít đi hay quá mức của một chất nào đó,...
Nồng độ NAD+ trung bình ở người lớn thấp hơn vài lần so với trẻ sơ sinh. Chủ yếu do giảm tổng hợp và tăng sử dụng NAD+. Mức NAD+ giảm trong cơ thể có liên quan đến một loạt các dấu hiệu lão hóa, từ nếp nhăn đến rối loạn chuyển hóa và các bệnh thoái hóa thần kinh. Bên cạnh đó, các nghiên cứ trên chuột bằng cách tăng NAD+ lên có thể giúp kéo dài tuổi thọ.
1.NAD+ có khả năng tác động đến biểu hiện gen
Chuyển hóa tế bào, chẳng hạn như chuyển hóa NAD+, được kết nối trực tiếp với biểu hiện gen thông qua việc điều chỉnh các biến đổi sau dịch mã (PTM) của histone, hoạt động của yếu tố phiên mã và xử lý RNA,....
2.Sửa đổi histone
Histone là protein trong nhiễm sắc thể, liên kết với DNA, ảnh hưởng đến hình dáng nhiễm sắc thể và hoạt động biểu hiện gen.
Sửa đổi histone là một trong những sửa đổi quan trọng nhất ảnh hưởng đến cấu trúc DNA và biểu hiện gen. Các sửa đổi sau dịch mã của histone bao gồm acetyl hóa, ADP-ribosyl hóa, phosphoryl hóa và methyl hóa. Trong số những sửa đổi này, quá trình acetyl hóa và ADP-ribosyl hóa được điều hòa bởi các enzyme phụ thuộc NAD+, sirtuins và PARP tương ứng. Ví dụ như Sirtuins, còn được gọi là HDAC loại III phụ thuộc NAD+, loại bỏ các nhóm acetyl khỏi histone, giúp khôi phục ái lực tĩnh điện giữa DNA và histone để ổn định cấu trúc chất nhiễm sắc.
3.Sửa đổi DNA
Methyl hóa DNA là một quá trình được nghiên cứu rộng rãi liên quan đến việc điều hòa biểu hiện gen. Sự thiếu hụt NAD+ có thể thúc đẩy quá trình methyl hóa DNA, dẫn đến làm giảm hoặc gen không biểu hiện. Từ đó, có khả năng gây ra rối loạn, ảnh hưởng các hoạt động bình thường.
4.NAD+ giảm viêm:
Khôi phục NAD+ thông qua quá trình sinh tổng hợp de novo ở gan giúp ngăn ngừa sự tích tụ lipid ở gan và làm giảm tình trạng viêm ở chuột ăn nhiều chất béo.
Khi nhiễm trùng do vi sinh vật như virus, vi khuẩn gây stress oxy hóa ảnh hưởng đến tế bào, NAD+/NADPH thúc đẩy quá trình tạo ROS, tăng hoạt động hệ miễn dịch.
NAD+ với NMN, NR, ai tốt hơn?
NMN hay NR là các hoạt chất phổ biến hiện nay trên thị trường với chức năng tổng hợp NAD+, tăng cường sức khỏe cho cơ thể, có khả năng lão hóa ngược, trẻ hóa tuổi thọ. NMN có con đường tổng hợp đến NAD+ ngắn hơn và thường được sử dụng rộng rãi do hiệu quả hơn NR.
Tuy nhiên, hiện nay, tại Mỹ, FDA đã không cho phép lưu thông sản phẩm có chứa NMN như sản phẩm bảo vệ sức khỏe, thay vào đó sẽ được coi như là thuốc, cần bác sĩ kê đơn. Vì vậy, NR sẽ được tiếp cận đến người dùng rộng rãi hơn NMN.
Tuy nhiên, NMN hay NR khi đi vào cơ thể đều cần quá trình tổng hợp, chuyển hóa rồi mới hoạt động như NAD+ được.
Vì vậy, nếu cơ thể đang thiếu lượng NAD+, đang bị bệnh thì cách nhanh nhất là bổ sung ngay lượng NAD+ mà cơ thể có thể dung nạp một cách nhanh nhất hơn là phải phân giải rồi tổng hợp qua nhiều bước.
Ngoài ra, khi cơ thể phục hồi thì các quá trình tổng hợp NAD+ cũng được xúc tác, vì vậy NMN hay NR cũng đều được tổng hợp, rồi sau đó chuyển hóa thành NAD+.
Cho nên, để có thể cảm nhận hiệu quả nhanh hơn, nên sử dụng NAD+ luôn
Nguồn:
1. Reiten OK, Wilvang MA, Mitchell SJ, Hu Z, Fang EF. Preclinical and clinical evidence of NAD+ precursors in health, disease, and ageing. Mech Ageing Dev. 2021 Oct;199:111567. doi: 10.1016/j.mad.2021.111567. Epub 2021 Sep 10. PMID: 34517020.
2. Braidy N, Liu Y. NAD+ therapy in age-related degenerative disorders: A benefit/risk analysis. Exp Gerontol. 2020 Apr;132:110831. doi: 10.1016/j.exger.2020.110831. Epub 2020 Jan 7. PMID: 31917996.
3. Xie N, Zhang L, Gao W, Huang C, Huber PE, Zhou X, Li C, Shen G, Zou B. NAD+ metabolism: pathophysiologic mechanisms and therapeutic potential. Signal Transduct Target Ther. 2020 Oct 7;5(1):227. doi: 10.1038/s41392-020-00311-7. PMID: 33028824; PMCID: PMC7539288.
